記者 任娜 通訊員 王偉鵬

　　5月11日記者獲悉，西安電子科技大學生命科學技術(shù)學院鄧宏章教授團隊探索生物醫(yī)藥新賽道取得新突破。該團隊以創(chuàng)新性非離子遞送系統(tǒng)成功破解“毒性-效率”死鎖，為基因治療裝上“安全導航”。該成果被評價為“基因遞送領(lǐng)域的范式革新”，實現(xiàn)從“跟跑”到“領(lǐng)跑”的跨越。

　　非離子遞送系統(tǒng)問世

　　在生物醫(yī)藥技術(shù)迅猛發(fā)展的當下，mRNA療法以其巨大的潛力和迅猛的發(fā)展速度成為醫(yī)學領(lǐng)域的焦點。如何安全高效地遞送mRNA至靶細胞?是這一領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)，也始終是制約其臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸。

　　mRNA作為攜帶負電荷的親水性大分子，需借助載體穿越細胞膜的靜電屏障并抵御RNA酶的快速降解。傳統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒(LNP)依賴陽離子脂質(zhì)與mRNA的靜電結(jié)合，雖能實現(xiàn)封裝，卻因電荷相互作用引發(fā)炎癥反應和細胞毒性，且存在靶向性差、體內(nèi)表達周期短等缺陷。

　　鄧宏章團隊另辟蹊徑，通過人工智能篩選出硫脲基團作為關(guān)鍵功能單元，構(gòu)建基于氫鍵作用的非離子遞送系統(tǒng)(TNP)。與傳統(tǒng)LNP不同，TNP通過硫脲基團與mRNA形成強氫鍵網(wǎng)絡，實現(xiàn)無電荷依賴的高效負載。實驗表明，TNP不僅制備工藝簡便，更具備多項突破性優(yōu)勢：mRNA體內(nèi)表達周期延長至LNP的7倍;脾臟靶向效率顯著提升;生物安全性達到極高水平，細胞存活率接近100%。尤為值得一提的是，TNP在4℃液態(tài)或凍干狀態(tài)下儲存30天后，mRNA完整性仍保持95%以上，為破解mRNA冷鏈運輸依賴提供了全新方案。

　　“智能逃逸”機制大幅提升遞送效率

　　為揭示TNP高效遞送的底層邏輯，團隊通過超微結(jié)構(gòu)解析和基因表達譜分析，繪制出其獨特的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運路徑。首先，TNP通過微胞飲作用持續(xù)內(nèi)化，巧妙規(guī)避Rab11介導的回收通路，胞內(nèi)截留率高達89.7%(LNP僅為27.5%)。進入細胞后，硫脲基團與內(nèi)體膜脂質(zhì)發(fā)生相互作用，引發(fā)膜透化效應，使載體攜完整mRNA直接釋放至胞質(zhì)，避開溶酶體降解陷阱。

　　這一“智能逃逸”機制不僅大幅提升遞送效率，更顯著降低載體用量。鄧宏章對此形象地比喻，“傳統(tǒng)LNP像‘硬闖城門’的士兵，難免傷及無辜;而TNP則是‘和平訪問’的來客，以最小代價達成使命。”目前，團隊已基于該技術(shù)開發(fā)出多款靶向遞送系統(tǒng)，并在腫瘤免疫治療、罕見病基因編輯等領(lǐng)域進入動物實驗階段。

　　醫(yī)工交叉團隊打造人才高地

　　成果背后是西電醫(yī)工交叉團隊多年的深耕。依托西電信息學科優(yōu)勢，鄧宏章團隊率先將機器學習引入載體設計，構(gòu)建“AI預測-實驗驗證-臨床轉(zhuǎn)化”的全鏈條研發(fā)模式。

　　“在AI時代，科研必須跳出經(jīng)驗試錯的窠臼，用數(shù)據(jù)驅(qū)動創(chuàng)新。”鄧宏章強調(diào)。團隊開發(fā)的算法模型可精準預測脂質(zhì)分子結(jié)構(gòu)與遞送性能的關(guān)聯(lián)，將載體優(yōu)化周期從數(shù)月縮短至數(shù)周。在平臺建設上，團隊引進流式細胞儀、全自動快速色譜儀等尖端設備，搭建起國際一流的納米藥物研發(fā)平臺。

　　“讓每個學生既能用Python解析基因密碼，也能用電鏡捕捉納米世界的精妙。”這是鄧宏章對復合型人才的培養(yǎng)理念。團隊推行“矩陣式”培養(yǎng)體系：博士生主導前沿課題攻關(guān)，碩士生參與技術(shù)轉(zhuǎn)化，本科生通過大創(chuàng)項目提前接觸科研實戰(zhàn)。2023年以來，團隊相關(guān)技術(shù)已申請專利12項。

　　據(jù)介紹，隨著非離子遞送技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化加速，基因治療的成本有望進一步降低，也為罕見病、慢性病等患者提供了更可及的治療方案。